Resumo

O tirzepatide é um péptido sintético de ação dupla que ativa simultaneamente os recetores GIP e GLP-1, distinguindo-se dos agonistas incretínicos tradicionais pela sua eficácia superior na perda de peso e no controlo glicémico. Os ensaios SURMOUNT demonstraram reduções ponderais que ultrapassam os 20%, bem como benefícios relevantes na prevenção da progressão para diabetes tipo 2. O seu perfil de segurança é dominado por efeitos gastrointestinais geralmente transitórios, embora a titulação gradual da dose seja essencial para melhorar a tolerabilidade. Pela magnitude dos resultados, o tirzepatide representa um novo padrão terapêutico no tratamento da obesidade.

1

O Que É o Tirzepatide

A obesidade é uma doença crónica que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo e constitui um fator de risco direto para diabetes tipo 2, doença cardiovascular e esteatose hepática. Durante décadas, as opções farmacológicas para perda de peso foram limitadas e frequentemente dececionantes. O aparecimento dos agonistas do recetor GLP-1 mudou esse panorama, mas o tirzepatide levou a eficácia clínica um passo mais longe ao combinar, numa única molécula, a ativação dos recetores GIP e GLP-1. (1,2)

Comercializado como Mounjaro e Zepbound, o tirzepatide é um péptido sintético acilado desenvolvido pela Eli Lilly. Foi inicialmente aprovado para o controlo glicémico na diabetes tipo 2 no programa SURPASS e, mais tarde, para o tratamento da obesidade no programa SURMOUNT. A sua meia-vida de aproximadamente 120 horas (5 dias) permite administração subcutânea semanal, favorecendo a adesão terapêutica. (1)

2

Mecanismo de Ação: A Vantagem do Duplo Agonismo

O tirzepatide produz resultados tão expressivos porque atua simultaneamente em dois recetores incretínicos distintos, criando uma sinergia farmacológica sem precedentes. A ação no recetor GLP-1 reduz o apetite atuando nos centros hipotalâmicos da saciedade, atrasa o esvaziamento gástrico prolongando a plenitude pós-prandial, e melhora o controlo glicémico estimulando a secreção de insulina de forma glucose-dependente. (1,2)

A ativação simultânea do recetor GIP acrescenta uma dimensão adicional: aumenta a sensibilidade à insulina e potencia a resposta insulínica, especialmente quando o controlo glicémico é melhorado. Historicamente o GIP foi considerado um alvo pouco promissor na diabetes tipo 2 devido à resistência ao GIP nestes doentes, mas verificou-se que a restauração do controlo glicémico reverte essa resistência. (2)

Investigações publicadas no JCI Insight demonstraram que o tirzepatide é um agonista “desequilibrado e enviesado” — apresenta maior afinidade para o recetor GIP do que para o GLP-1, e favorece a sinalização via cAMP em detrimento do recrutamento de beta-arrestina. Esta particularidade farmacológica pode explicar a sua eficácia superior e o perfil de tolerabilidade distinto. (3) Adicionalmente, dados pré-clínicos e clínicos sugerem que o tirzepatide reduz marcadores inflamatórios sistémicos como IL-6 e TNF-alfa, com implicações benéficas para além da perda de peso.

3

Benefícios Comprovados: Os Ensaios SURMOUNT

O programa de ensaios clínicos SURMOUNT constitui a base de evidência mais robusta para o tirzepatide no tratamento da obesidade. O ensaio SURMOUNT-1, publicado no New England Journal of Medicine, avaliou 2.539 adultos com obesidade (sem diabetes) durante 72 semanas e revelou resultados extraordinários. (4) Os participantes tratados com tirzepatide 5 mg perderam em média 15,0% do peso corporal, aqueles com 10 mg perderam 19,5%, e os do grupo de 15 mg atingiram uma redução de 20,9%, comparando com apenas 3,1% no placebo. Notavelmente, 57% dos participantes no grupo de 15 mg perderam 20% ou mais do peso corporal — valores que se aproximam dos resultados da cirurgia bariátrica.

A análise a longo prazo do SURMOUNT-1, também publicada no NEJM, acompanhou participantes com obesidade e pré-diabetes durante 176 semanas (3 anos). Os resultados confirmaram a sustentabilidade da perda de peso e revelaram um dado extraordinário: apenas 1,3% dos participantes tratados com tirzepatide progrediram para diabetes tipo 2, contra 13,3% no grupo placebo — uma redução de risco de 93%. A perda de peso manteve-se sustentada em -12,3% (5 mg), -18,7% (10 mg) e -19,7% (15 mg). (5)

O SURMOUNT-4, publicado na JAMA, demonstrou a importância crítica da continuidade terapêutica. A descontinuação do tirzepatide após 36 semanas resultou numa recuperação substancial do peso perdido. Os participantes que continuaram o tratamento até 88 semanas mantiveram uma perda de peso total de 25,3%, enquanto aqueles que foram transferidos para placebo recuperaram peso, ficando com apenas 9,9% de redução. Este dado sublinha que o tirzepatide, tal como outros fármacos anti-obesidade, deve ser encarado como tratamento crónico. (6)

O ensaio SURMOUNT-5, o primeiro comparativo direto (head-to-head) entre tirzepatide e semaglutida, publicado no NEJM em 2025, mostrou clara superioridade do tirzepatide. Enquanto o tirzepatide produziu uma perda de peso de 20,2% às 72 semanas, a semaglutida atingiu 13,7%. O tirzepatide também foi superior na redução do perímetro abdominal, com -18,4 cm versus -13,0 cm. (7)

4

Dosagem, Protocolo e Tolerabilidade

O esquema posológico do tirzepatide segue uma escalada gradual fundamental para minimizar os efeitos gastrointestinais. O protocolo começa com 2,5 mg semanais durante 4 semanas, escala para 5,0 mg na semana 5-8, depois para 7,5 mg (semanas 9-12 se tolerado), e finalmente para doses de manutenção de 10–15 mg conforme tolerância e resposta clínica. A via de administração é subcutânea, uma vez por semana, com meia-vida de aproximadamente 120 horas permitindo essa frequência.

Armazenamento: conservar entre 2–8 °C (frigorífico). Não congelar. A escalada lenta é fundamental — a maioria dos efeitos adversos gastrointestinais ocorre durante as primeiras 20 semanas de ajuste de dose e tende a atenuar-se com o tempo. (4,5)

Os efeitos secundários mais comuns são predominantemente gastrointestinais e, na sua maioria, ligeiros a moderados: náuseas (geralmente transitórias e menos intensas do que com semaglutida), diarreia, obstipação, vómitos (mais frequentes com doses mais altas) e diminuição do apetite. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados confirmou que, comparando com placebo, o tirzepatide 15 mg aumentou o risco de náuseas (OR 4,2), vómitos (OR 7,0) e diarreia (OR 2,8), embora a descontinuação por efeitos adversos tenha sido baixa (<5–7%). (4,8)

5

Segurança, Limitações e Precauções

Um aspeto importante a considerar é a perda de massa magra. Meta-análises recentes demonstraram que, embora o tirzepatide reduza marcadamente a massa gorda, provoca também uma redução da massa magra — aproximadamente 25% da perda de peso total corresponde a massa magra. A inclusão de exercício de resistência durante o tratamento é fortemente recomendada para mitigar esta perda. (8)

Contraindicações e precauções: O tirzepatide está contraindicado em indivíduos com história pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Deve ser utilizado com precaução em doentes com história de pancreatite. A segurança cardiovascular a longo prazo está a ser avaliada, embora os dados disponíveis não mostrem aumento de risco (MACE-4 com hazard ratio inferior a 1,0 nos estudos disponíveis). Em caso de descontinuação, deve haver acompanhamento, pois a recuperação de peso é esperada. (1,6)

6

Conclusão

O tirzepatide representa um salto qualitativo no arsenal terapêutico contra a obesidade. Ao combinar o agonismo dos recetores GIP e GLP-1, oferece perdas de peso consistentemente superiores a 20% — resultados que, até há pouco tempo, só eram alcançáveis com cirurgia bariátrica. Os ensaios SURMOUNT demonstraram não apenas eficácia na redução ponderal, mas também na prevenção da progressão para diabetes tipo 2, com um perfil de segurança aceitável e melhor tolerabilidade gastrointestinal do que a semaglutida.

No entanto, é essencial manter expectativas realistas: o tirzepatide não é uma solução mágica. Deve ser integrado num plano que inclua alimentação adequada e exercício físico — especialmente treino de resistência para preservar a massa muscular. A sua utilização requer acompanhamento médico contínuo, e a descontinuação está associada a recuperação do peso perdido.