A obesidade continua a ser um dos maiores desafios de saúde pública a nível mundial. Com a chegada dos agonistas do recetor GLP-1 — como a semaglutida e a tirzepatida — assistimos a uma verdadeira revolução na farmacoterapia do excesso de peso. Mas o que acontece quando, em vez de ativar um ou dois recetores hormonais, se ativam três ao mesmo tempo? É exatamente isso que o retatrutide faz. Este péptido experimental da Eli Lilly é o primeiro agonista triplo dos recetores GIP, GLP-1 e glucagon, e os resultados clínicos publicados até agora são, no mínimo, extraordinários.
O retatrutide (nome de desenvolvimento LY3437943) é um péptido sintético desenhado para ativar simultaneamente três recetores hormonais envolvidos no metabolismo energético e no controlo do apetite [1,2]. Enquanto fármacos como a semaglutida atuam apenas no recetor GLP-1 e a tirzepatida ativa dois recetores (GIP + GLP-1), o retatrutide vai mais longe ao incorporar a ativação do recetor do glucagon — e é precisamente este terceiro componente que potencia os seus efeitos metabólicos.
O que torna o retatrutide particularmente potente é a sinergia entre os três eixos hormonais que ativa. A componente GLP-1 é responsável pela redução significativa do apetite e da ingestão alimentar, através de ação central no hipotálamo e ação periférica no esvaziamento gástrico [3,4]. Este mecanismo já é bem conhecido em fármacos como a semaglutida e a liraglutida.
A ativação do GIP acrescenta uma camada de potenciação metabólica. Quando combinado com GLP-1, o GIP melhora a sensibilidade à insulina e reforça os efeitos de perda de peso. A tirzepatida já demonstrou que esta combinação é superior à ativação isolada do GLP-1, e o retatrutide herda essa vantagem [4].
Mas é o terceiro eixo — o recetor do glucagon — que verdadeiramente distingue esta molécula. O glucagon estimula o gasto energético, promove a lipólise e tem efeitos diretos na redução da gordura hepática [5]. Estudos pré-clínicos demonstraram ainda que o retatrutide reduz a secreção de ANGPTL3/8, um complexo proteico associado à regulação dos triglicerídeos e do colesterol LDL, contribuindo para uma melhoria adicional do perfil lipídico [6].
O estudo pivotal de fase 2, publicado no New England Journal of Medicine, incluiu 338 adultos com obesidade e mostrou resultados sem precedentes para um fármaco desta classe [1]. Na dose de 12 mg, os participantes atingiram uma perda média de peso de 24,2% às 48 semanas. Mais impressionante ainda: 100% perderam pelo menos 5% do peso corporal, 93% perderam pelo menos 10% e 83% atingiram perdas iguais ou superiores a 15%.
Uma meta-análise em rede publicada na revista Metabolism em 2024 comparou sete agonistas GLP-1 e poliagonistas em 27 ensaios clínicos, envolvendo 15.584 participantes. O retatrutide 12 mg ocupou a primeira posição em eficácia, com redução média de -22,1% no peso corporal e cerca de -17 cm no perímetro abdominal [2]. Outra análise bayesiana confirmou igualmente o ranking mais elevado para o retatrutide em praticamente todas as medidas de eficácia [7].
Num subestudo publicado na Nature Medicine, o retatrutide mostrou ainda efeitos impressionantes na esteatose hepática metabólica. Após 24 semanas, observou-se uma redução da gordura hepática de -81,4% com 8 mg e -82,4% com 12 mg, comparando com apenas +0,3% no grupo placebo [5]. Na dose de 12 mg, 86% dos participantes atingiram níveis normais de gordura no fígado.
Mais recentemente, o primeiro ensaio de fase 3 em diabetes tipo 2 (TRANSCEND-T2D-1), publicado no Lancet em 2026, demonstrou que o retatrutide 12 mg reduziu a HbA1c em -1,94% e o peso corporal em -15,3% após 40 semanas, reforçando a sua robustez também em população diabética [8].
Com base nos dados clínicos disponíveis, o retatrutide é administrado por injeção subcutânea uma vez por semana. As doses estudadas incluem 1 mg, 4 mg, 8 mg e 12 mg na fase 2, e 4 mg, 9 mg e 12 mg nos protocolos de fase 3 [1,8].
A escalada gradual da dose é um componente crítico do protocolo. Os ensaios demonstraram que iniciar com uma dose baixa — tipicamente 2 mg — e aumentar progressivamente reduz de forma significativa os efeitos adversos gastrointestinais. Os participantes que começaram diretamente em doses mais altas apresentaram mais náuseas, vómitos e diarreia do que aqueles sujeitos a titulação progressiva [1].
O programa de fase 3 TRIUMPH está atualmente a avaliar doses de manutenção até 12 mg em mais de 5.800 participantes, incluindo impacto em complicações relacionadas com a obesidade, como apneia obstrutiva do sono e osteoartrite do joelho [9].
Apesar do entusiasmo em torno dos resultados, importa sublinhar que o retatrutide continua a ser um fármaco em investigação. Até ao momento, não está aprovado por qualquer grande agência reguladora para uso clínico corrente. Isto significa que a sua utilização permanece limitada a ensaios e contextos de investigação controlada.
Os efeitos adversos mais comuns são de natureza gastrointestinal e estão alinhados com o que já se conhece da classe incretínica [1,2,8]. Foram também observados aumentos dose-dependentes na frequência cardíaca [1,3], o que justifica vigilância clínica, sobretudo em indivíduos com risco cardiovascular acrescido.
Outro ponto relevante é a perda de massa magra, estimada em cerca de 10% do peso total perdido — uma preocupação transversal à farmacoterapia baseada em incretinas. Por esse motivo, a combinação com exercício de resistência e ingestão proteica adequada é fortemente recomendada [10]. Mulheres grávidas ou a amamentar, bem como pessoas com história de pancreatite ou carcinoma medular da tiroide, devem ser excluídas do uso.
Classe farmacológica · Agonista triplo dos recetores GIP, GLP-1 e glucagon
Via de administração · Subcutânea, 1x por semana
Semivida · Aproximadamente 6 dias
Estatuto regulamentar · Fármaco experimental em fase 3, não aprovado para uso clínico rotineiro
Principais indicações em estudo · Obesidade, diabetes tipo 2, esteatose hepática metabólica, complicações associadas à obesidade
O retatrutide representa provavelmente o próximo grande salto evolutivo na farmacoterapia da obesidade. Ao ativar simultaneamente os recetores GIP, GLP-1 e glucagon, esta molécula consegue reduções de peso de 22–24% em 48 semanas — números que se aproximam, e por vezes rivalizam, com os obtidos em cirurgia bariátrica.
Para além da perda ponderal, os dados sugerem benefícios importantes ao nível da gordura hepática, do controlo glicémico e do perfil lipídico. Se os resultados do programa TRIUMPH confirmarem o perfil de eficácia e segurança observado até agora, o retatrutide poderá tornar-se o fármaco anti-obesidade mais potente alguma vez desenvolvido.
Ainda assim, como qualquer terapêutica metabólica avançada, o seu lugar clínico dependerá da avaliação individualizada do doente, da monitorização cuidadosa e da integração com alimentação equilibrada, exercício físico e acompanhamento médico regular.
Artigo baseado em informação científica recuperada da PubMed e Consensus. Este conteúdo é meramente informativo e não substitui aconselhamento médico profissional. Consulta sempre o teu médico antes de iniciar qualquer tratamento.